Des chercheurs de l’Université du Michigan identifient pourquoi l'immunothérapie anticancéreuse peut provoquer une colite ou inflammation du côlon. Ces travaux publiés dans la revue Science, vont permettre d’exploiter l’impact anticancéreux de l’immunothérapie tout en évitant les problèmes gastro-intestinaux.
L’auteur principal, le Dr Gabriel Nunez, professeur de pathologie à la Michigan Medicine commente sa recherche : « C’est un bon exemple de la façon dont la compréhension d’un mécanisme peut contribuer au développement d’alternatives thérapeutiques plus bénéfiques. Une fois identifié le mécanisme responsable de la colite, nous sommes en mesure de développer des moyens pour surmonter ce problème et de prévenir la colite tout en préservant l’effet antitumoral de la thérapie ».
L'immunothérapie est reconnue aujourd’hui un traitement prometteur pour plusieurs types de cancer. Mais les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent également provoquer des effets secondaires graves, comme la colite, une inflammation intestinale qui peut provoquer de graves troubles gastro-intestinaux et entraîner certains patients à interrompre leur traitement.
L’étude est menée chez la souris avec un défi particulier : si les patients qui reçoivent une immunothérapie pour un cancer peuvent développer une colite, ce n’est pas le cas des souris de laboratoire. L’équipe a donc dû créer un nouveau modèle de souris qui a bien développé une colite après administration d’anticorps utilisés pour l’immunothérapie tumorale. Les chercheurs ont donc pu retracer le mécanisme qui conduit à cette réaction :
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la colite se développe en raison de la composition du microbiote intestinal,
- qui induit, avec l’immunothérapie, une hyperactivation des lymphocytes T immunitaires, tandis que les lymphocytes T régulateurs qui freinent l’activation des lymphocytes T sont supprimés dans l’intestin ;
- cette hyperactivation des lymphocytes T immunitaires vs lymphocytes T régulateurs se produit dans un domaine spécifique des anticorps du point de contrôle immunitaire (des anticorps qui bloquent les protéines spécifiques des points de contrôle, permettant ainsi aux cellules immunitaires de s’attaquer aux cellules cancéreuses) ;
- lorsque les chercheurs suppriment ce domaine, ils parviennent à maintenir une forte réponse antitumorale mais sans induire de colite ;
- ces observations chez la souris sont confirmées par de nouvelles analyses d’études précédentes, menées sur des cellules humaines provenant de patients traités avec des anticorps de point de contrôle immunitaire.
Ces observations viennent confirmer de précédentes données suggérant une corrélation entre certaines bactéries et la réponse au traitement. Jusqu’ici cependant, il n’avait pas été démontré que le microbiote jouait un rôle essentiel dans le développement de ces colites.
La recherche confirme donc que le microbiote joue un rôle clé dans le développement de ces colites dues à l’inhibition du point de contrôle immunitaire et désigne de nouvelles cibles, qui pourront permettre d’optimiser l’immuno-oncologie.
Source: Science 4 Jan, 2024 DOI: 10.1126/science.adh8342 Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
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