Ces chercheurs de l’University of Michigan viennent d’identifier un facteur qui pilote les gènes responsables du cancer de la prostate : déjà connu pour jouer un rôle dans le cancer avancé, ce récepteur NSD2 apparaît en fait fondamental dans les premiers stades du développement du cancer. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Genetics, inspirent, avec la découverte de cet « accélérateur de tumeur » de la prostate, une nouvelle cible thérapeutique.
Les cancérologues du centre Rogel identifient ici un mécanisme clé en raison duquel la protéine normalement normale tourne mal et alimente le cancer. Au cours de ce processus, lorsque le récepteur des androgènes se lie au NSD2, il entraîne alors une division et une croissance cellulaires rapides qui conduisent et favorisent le développement du cancer de la prostate. Ainsi, ces travaux révèlent un phénomène jusqu'alors inconnu : alors que la fonction normale du récepteur des androgènes est de définir le développement de la prostate, d’indiquer aux cellules d'arrêter de croître et de maintenir une prostate normale, dans le cancer, et sous l’influence de NSD2, il fait le contraire : il dit aux cellules de croître et de favoriser le développement du cancer.
Comment « ça marche » ? Lorsque la protéine NSD2, en se liant au récepteur des androgènes altère sa fonction normale, cela déclenche une accélération de la division et de la croissance des cellules de cancer.
L’étude est l'une des premières à proposer « une explication moléculaire de cette dualité fonctionnelle du récepteur des androgènes », résume l’un des auteurs principaux, le Dr Abhijit Parolia, professeur de pathologie à la Michigan Medicine. « Le NSD2 est un collaborateur spécifique du récepteur des androgènes dans le cancer, qui reprogramme l’activité du récepteur de manière à soutenir le développement du cancer de la prostate ».
Les chercheurs ont commencé par un criblage CRISPR pour rechercher des cofacteurs impliqués dans le récepteur des androgènes et le cancer de la prostate. Ils ont passé au crible
« l’enhanceosome », un complexe de plusieurs protéines, dont des facteurs de transcription et d’autres facteurs épigénétiques,
qui s’assemblent sur l’ADN à des endroits spécifiques pour stimuler l’expression des gènes. Des facteurs de transcription cancérigènes s’y infiltrent, réorganisent son assemblage minutieux de manière à stimuler l’expression des modèles cancérigènes. Ces travaux révèlent que :
- NSD2 est exprimé dans les cellules cancéreuses de la prostate, mais pas dans les cellules normales de la prostate ;
- NSD2 est impliqué dans le cancer métastatique de la prostate ;
- son rôle se révèle fondamental au stade le plus précoce du développement du cancer.
- lorsque NSD2 est présent, NSD2 réorganise l’emplacement du récepteur des androgènes sur l’ADN, le plaçant à côté de sites occupés par des gènes et des facteurs cancérigènes connus.
- Cela constitue « toute une machinerie » – avec d’autres gènes de susceptibilité comme ERG et FOXA1-qui va réguler l’expression oncogène.
Quelles implications ? Les chercheurs vont tenter maintenant de cibler indirectement les gènes oncogènes en ciblant NSD2 ou d’autres composants épigénétiques.
Ainsi, ces travaux montrent également que :
- lorsque l’expression de NSD2 est réduite ou stoppée dans les cellules cancéreuses de la prostate, cela ramène les cellules à un état plus normal et ralentit la croissance et la propagation des cellules cancéreuses ; cela n’élimine cependant pas le cancer ;
- une protéine apparentée appelée NSD1 fonctionne « en équipe » avec NSD2 pourrait également être une cible thérapeutique possible.
- ainsi, un composé qui dégrade à la fois NSD1 et NSD2 permet de détruire les lignées cellulaires du cancer de la prostate.
« En dégradant NSD1 et NSD2, nous pouvons cibler plus directement le cancer et éviter de léser les tissus normaux. Nos travaux suggèrent que des agents ciblant NSD1/2, combinés avec des antagonistes des récepteurs aux androgènes approuvés par la FDA permettraient d’obtenir un effet synergique efficace contre la tumeur ».
Source: Nature Genetics 9 Sept, 2024 DOI:10.1038/s41588-024-01893-6 NSD2 is a requisite subunit of the AR/FOXA1 neo-enhanceosome in promoting prostate tumorigenesis
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