Cette équipe de cancérologues du Medicine Comprehensive Cancer Center de l'Université de Chicago identifie une nouvelle cible thérapeutique permettant de surmonter la résistance à la radiothérapie. La radiothérapie supprime une protéine clé, la protéine BAMBI (pour bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor) et active les cellules immunosuppressives. Des effets qui atténuent la capacité des cellules immunitaires à combattre le cancer et diminuent l’efficacité des radiations, induisant ainsi une résistance au traitement chez les patients atteints de cancer. L’administration de BAMBI pourrait ainsi permettre d’inhiber la croissance tumorale et d’augmenter la survie de ces patients traités par radiothérapie.
La radiothérapie est un traitement anticancéreux courant qui tue les cellules cancéreuses et active les cellules immunitaires pour combattre le cancer. Cependant, ce processus recrute également des cellules immunosuppressives comme les cellules myéloïdes suppressives, ce qui limite l’efficacité de la radiothérapie.
L’étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents à la résistance au traitement induite par les cellules myéloïdes suppressives qui sécrètent divers immunosuppresseurs en réponse à la radiothérapie.
Cibler indirectement l’un des immunosuppresseurs clés
Une protéine, nommée TGF-β (pour : transforming growth factor-beta) joue un rôle essentiel dans la progression tumorale c’est pourquoi les chercheurs ont fait l’hypothèse que cibler le TGF-β pourrait constituer une approche thérapeutique bénéfique chez les patients résistants à la radiothérapie. L’auteur principal, le Dr Ralph Weichselbaum, professeur de radiothérapie et d’oncologie cellulaire à l’UChicago Medicine explique : « si la protéine TGF-β est connue pour jouer un rôle établi dans la suppression immunitaire et la migration des cellules myéloïdes suppressives, les médicaments qui ciblent directement TGF-β peuvent induire des effets indésirables. C’est pourquoi il est essentiel de comprendre les mécanismes qui régulent la signalisation du TGF-β dans les cellules myéloïdes suppressives afin de cibler indirectement le TGF-β et obtenir ainsi de meilleurs résultats de la radiothérapie ».
Restaurer les niveaux de BAMBI : BAMBI est un « pseudorécepteur », qui imite le récepteur TGF-β. Il est connu pour supprimer la signalisation TGF-β et est impliqué dans la suppression des tumeurs. L’analyse du transcriptome des patients atteints de cancer révèle que
les patients qui présentent une expression plus élevée de BAMBI ont une survie globale prolongée
Ce constat est réalisé -à ce stade des recherches- pour 4 types de tumeurs : le carcinome rénal à cellules claires, le carcinome rénal à cellules papillaires, le phéochromocytome (une tumeur issue des cellules chromaffines des glandes surrénales) et le paragangliome (une tumeur neuroendocrine rare) et le carcinome de l'endomètre du corps utérin. Mais BAMBI est également fortement exprimé dans les cellules immunitaires comme les monocytes et les macrophages par rapport à d’autres populations cellulaires chez les patients atteints de mélanome et de cancer colorectal.
Dans tous ces types de cancer, BAMBI améliore le taux de survie
En revanche, une réduction significative des niveaux de BAMBI dans les cellules myéloïdes suppressives infiltrant les tumeurs est associée à une moindre efficacité de la radiothérapie.
Enfin, une autre protéine, YTHDF2, déjà identifiée dans de précédentes recherches, interagit étroitement avec BAMBI dans les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs et apparaît donc jouer un rôle essentiel dans la régulation de l’expression de BAMBI.
Première preuve de concept chez l’animal : de premières études animales confirment qu’une surexpression de BAMBI dans cellules immunitaires infiltrant les tumeurs favorise de bons résultats de la radiothérapie : comme attendu, l’administration virale de BAMBI a permis de réduire considérablement la croissance tumorale et d’augmenter la survie.
Les chercheurs notent également que :
la surexpression de BAMBI permet aussi d’améliorer les résultats de l’immunothérapie chez les souris modèles irradiées.
Ainsi, si de nombreuses interventions pharmacologiques ciblant le TGF-β existent, beaucoup d’entre elles entraînent des effets toxiques et non spécifiques. Cette nouvelle voie consistant à favoriser l’expression ou les niveaux de BAMBI, qui cible indirectement le TGF-β et se limite aux cellules immunosuppresseurs, est particulièrement prometteuse car capable de contrôler non seulement la croissance tumorale locale mais aussi la propagation de la tumeur.
Source: Journal of Clinical Investigation 15 Dec, 2023 DOI: 10.1172/JCI172919 Epitranscriptional regulation of TGF-β pseudoreceptor BAMBI by m6 A/YTHDF2 drives extrinsic radioresistance
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