Un nouveau médicament contre le gliome exploite les défauts de réparation de l'ADN des cellules cancéreuses pour cibler sélectivement les tumeurs résistantes aux médicaments. Développé par une équipe de pharmacologues et de cancérologues de la Yale School of Medicine, le candidat, documenté dans la revue Science, ouvre un espoir de traitement de cette forme de tumeur cérébrale maligne, à la fois la plus courante et la plus meurtrière.
Il s’agit d’un nouveau paradigme thérapeutique, qui exploite une incapacité spécifique de réparation de l'ADN de la tumeur, tout en évitant sa résistance au traitement. La nouvelle classe de médicaments contre le gliome exploite, précisément, cette faille des tumeurs dépourvues de l'enzyme de réparation de l'ADN, « MGMT ». Ainsi, ces candidats déclenchent la génération d'ADN cytotoxique et tuent sélectivement les cellules tumorales, sans risque de développement de résistance tumorale.
Empêcher les cellules cancéreuses de se réparer
Cette piste est d’autant plus précieuse que le glioblastome est un cancer difficile à traiter et à mauvais pronostic : seulement 1 patient sur 20 survit 5 années -ou plus- après le diagnostic. Bien que ce cancer soit traité par une combinaison de radiothérapie et de témozolomide (TMZ), la résistance aux médicaments se développe chez de nombreux patients. Il existe donc un double besoin de nouveaux traitements.
Exploiter « une faille tumorale » : de nombreuses tumeurs de glioblastome et de gliome manquent de la protéine de réparation de l'ADN : MGMT qui régule la vulnérabilité ou la résistance de la tumeur. Ici, L’équipe de l’auteur principal, Kingson Lin, chercheur à la Yale, a développé et présente cette nouvelle approche thérapeutique, qui tire parti de ce manque de MGMT pour tuer sélectivement les cellules tumorales.
Une fois les mécanismes tumoraux décryptés, les chercheurs ont développé des analogues du médicament TMZ qui créent une lésion primaire dynamique de l'ADN, qui peut être réparée dans des cellules saines et pourvues de mécanismes de réparation de l'ADN médiés par MGMT intacts. Exposées à cet analogue, les cellules cancéreuses dépourvues de MGMT ne peuvent pas réparer leurs dommages. Dans ces cellules, le traitement entraîne de plus en plus de lésions secondaires toxiques de l'ADN qui induisent finalement leur destruction sélective.
Cette destruction sélective des cellules tumorales induite par le candidat « TMZ » conserve cependant un profil de toxicité acceptable in vitro et in vivo.
D’autres essais devront suivre pour confirmer non seulement l’innocuité mais aussi l’efficacité du médicament.
Source: Science 29 July, 2022 DOI:10.1126/science.abn7570 Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma
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