Cette découverte de la suppression d'un gène derrière une anomalie présente dans les cellules cancéreuses du sang, va permettre, selon ces chercheurs de l'Université de Washington, de disposer d’un biomarqueur précoce du cancer. Ces travaux, présentés dans la revue Cell Stem Cell, ouvrent donc la voie, avec cette nouvelle compréhension, à un diagnostic et un traitement plus précoces des leucémies.
Ces noyaux comprimés en leur milieu, caractéristiques des « anomalies de Pelger-Huët » ont été observés pour la première fois au microscope en 1928. Depuis cette aberration cellulaire permet aux biologistes de diagnostiquer les leucémies et le syndrome myélodysplasique, une maladie des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse. Cependant, de nombreux scientifiques s’interrogent toujours sur la raison pour laquelle les noyaux de certaines cellules cancéreuses du sang ont cette forme étrange. La découverte que cette mutation du gène Lamin B1 induit cette forme anormale va conduire à une meilleure prise en charge de la leucémie.
Une délétion génétique à l'origine de cette anomalie cellulaire
L'étude : ces biologistes du cancer rapportent la découverte de la mutation génétique à l'origine de cette anomalie cellulaire : l’auteur principal, le Dr Sergei Doulatov, professeur agrégé de médecine à la Division d'hématologie de l'Université de Washington explique que « le mode diagnostique principal de nombreux cancers, même à l'ère de la médecine génomique, reste basé sur l’observation des cellules au microscope ». Les frottis (ou tests Pap) sont un exemple de dépistage du cancer qui recherche des noyaux de forme irrégulière dans les cellules d'un patient.
Ici, les chercheurs concentrés sur les tumeurs malignes des globules blancs ou neutrophiles se sont intéressés plutôt à la racine moléculaire de ces cancers. Les chercheurs ont fait l’hypothèse d’une anomalie possible dans le génome des cellules souches, les cellules progénitrices les plus primitives des lignées de cellules sanguines. La question posée était : « Qu'est-ce qui détermine dans ces cellules progénitrices l'émergence ensuite de cellules cancéreuses, plutôt que de neutrophiles normaux ? ».
Ces cellules progénitrices des neutrophiles, des globules rouges ou des plaquettes, appelées cellules myéloïdes dans leur état multipotent, peuvent en effet et déjà, présenter des changements précancéreux anormaux. De précédentes études avaient ainsi déjà suspecté le rôle possible de la perte de la lamine nucléaire B1, codée sur le chromosome 5q. Ce gène apparaît fréquemment supprimé dans les cellules de tissu myéloïde à croissance anormale.
La perte d’une lamine explique la déformation des noyaux : les lamines sont des protéines qui tapissent l'intérieur du noyau et sont mutées dans des troubles héréditaires et leur production est également souvent dérégulée dans les cancers. Les chercheurs montrent ici que la perte de lamin B1 induit des défauts dans la morphologie nucléaire et dans les cellules souches hématopoïétiques humaines malignes.
- la carence en lamin B1 modifie l'organisation du génome, provoque une expansion des cellules souches hématopoïétiques, induit un biais vers leur transition myéloïde, une instabilité du génome due à une réparation défectueuse des dommages à l'ADN et d'autres anomalies « qui ouvrent la voie au cancer ».
- aux noyaux anormaux des cellules des excroissances myéloïdes précancéreuses sont associées des délétions de la lamin1 B1 sur le chromosome 5q ;
- la perte de Lamine B1 était à la fois nécessaire et suffisante pour provoquer les anomalies de Pelger-Huët ;
- un lien est établi entre cette forme nucléaire anormale et le destin des cellules souches progénitrices et hématopoïétiques via l’étude de l'organisation du génome ;
- la lamine nucléaire B1 apparaît le gène régulateur principal de la spécification du destin cellulaire des cellules souches hématopoïétiques, de l'intégrité du génome et de la morphologie nucléaire.
L’étude révèle ainsi que la suppression du seul gène lamine B1 provoque des changements dans la fonction des cellules souches, la forme nucléaire et la progression de la leucémie. Cette découverte sur ces formes aberrantes des cellules hématopoïétiques vont permettre d’optimiser les traitements de la leucémie.
Source: Cell Stem Cell 11 March, 2022 DOI: 10.1016/j.stem.2022.02.010 Lamin B1 deletion in myeloid neoplasms causes nuclear anomaly and altered hematopoietic stem cell function
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