Une équipe de biologistes et d’oncologues du Ludwig Institute for Cancer Research (New York) vient de concevoir de nouveaux types de cellules CAR-T (chimeric antigen-receptor) qui, pour l'immunothérapie du cancer peuvent être activées à différents degrés d'intensité, puis désactivées à la demande avec des médicaments existants. L’évaluation préclinique positive de ces cellules CAR-T télécommandées vient d’être documentée dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS).
Les cellules CAR-T expriment des récepteurs synthétiques qui détectent des marqueurs moléculaires spécifiques, ou antigènes, sur les cellules cancéreuses en utilisant un fragment d’anticorps comme capteur externe. Lorsque le CAR lie son antigène à une cellule cancéreuse, ses modules de signalisation sont activés et déclenchent l’armement cytotoxique inné du lymphocyte T pour détruire la cellule tumorale.
Les auteurs, Melita Irving et Greta Maria Paola Giordano Attianese de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer rappellent que « les cellules CAR-T sont déjà utilisées aujourd’hui pour traiter un certain nombre de cancers du sang, mais des défis importants pour ce type d’immunothérapie appliqué aux tumeurs solides subsistent, à la fois en termes de sécurité et d’efficacité ». Cette recherche relève ces défis en intégrant directement dans la conception des CAR des interrupteurs marche/arrêt activés par des médicaments -déjà approuvés.
Des cellules CAR-T contrôlées à distance
En effet, le problème est que de nombreux antigènes de tumeurs solides se trouvent également sur des cellules saines, ce qui augmente les risques d’effets hors cible. Ainsi, dans le cas des tumeurs solides, le traitement par cellules CAR-T peut provoquer des réponses immunitaires destructrices difficiles à contrôler et pouvant même être mortelles pour le patient. À l’inverse, et peut-être plus souvent, les conditions immunosuppressives du microenvironnement des tumeurs solides peuvent pousser les lymphocytes T antitumoraux, y compris ceux équipés de CAR, dans l’état d’épuisement.
« Avoir la possibilité d’activer à distance les cellules CAR-T à différents degrés via l’utilisation de différentes doses d’un médicament activateur, puis de les désactiver à la demande va permettre d’améliorer la sécurité de la thérapie. Ce contrôle à distance de l’activité des cellules CAR-T pourrait également être utilisé pour réduire l’épuisement des cellules T, améliorant ainsi la durabilité des réponses des patients à l’immunothérapie ».
Les chercheurs prévoient ensuite de mieux caractériser les performances de leur nouvelle technologie aux différents modèles de tumeurs.
Sources:
- Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) via Ludwig Institute for Cancer Research 21 Oct, 2024 A remote-controlled car for cancer immunotherapy
- JCI Insight 3 June, 2024 DOI: 10.1172/JCI161660 Combining SiRPα decoy–coengineered T cells and antibodies augments macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells
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