Le foie pourrait-il être la clé de meilleurs traitements contre le cancer ? L’équipe de biologistes et de cancérologues de la Penn Medicine viennent de découvrir une voie de signalisation hépatique qui protège les tumeurs et bride l’action des cellules immunitaires anticancéreuses. La découverte de cette voie, un véritable frein à la réponse à l’immunothérapie, permet non seulement de mieux comprendre pourquoi l’inflammation du foie, un effet secondaire courant des cancers est depuis longtemps associée à un mauvais pronostic, mais ouvre aussi une nouvelle voie pour booster la réponse à l’immunothérapie.
L’équipe de l’Abramson Cancer Center et de la Perelman School of Medicine montre ici, dans la revue Nature Immunology que l'inflammation hépatique induite par le cancer amène les cellules hépatiques à sécréter des protéines « sériques amyloïdes A » (SAA : serum amyloid A), qui circulent dans le corps et entravent la capacité des cellules T, des armes anticancéreuses majeures du système immunitaire, à infiltrer et attaquer les tumeurs.
L’auteur principal, le Dr Gregory Beatty, professeur agrégé d'hématologie-oncologie et directeur de la recherche translationnelle pour le Penn Pancreatic Cancer Research Center explique : « Nous voulions mieux comprendre ce qui pousse le cancer à résister ou à répondre à l'immunothérapie afin de concevoir des stratégies plus efficaces pour les patients. Nous montrons que les cellules hépatiques, via leur libération de protéines SAA, favorisent un point de contrôle immunitaire régulant l'immunité anticancéreuse, ce qui en fait une cible thérapeutique prometteuse ».
Une nouvelle cible pro-immunothérapie
L'étude s'appuie sur de précédentes recherches de la même équipe, qui avait déjà montré, en 2019, comment l’inflammation hépatique put favoriser la tumeur pancréatique et la formation de métastases à cet organe. En 2021, l’équipe avait également montré que l’inflammation systémique, impliquant bon nombre des mêmes molécules impliquées dans les métastases hépatiques, est associée à des réponses très dégradées aux immunothérapies chez les patients atteints d’un cancer du pancréas.
La nouvelle recherche décrypte comment l’inflammation du foie peut bloquer les effets de ces thérapies qui visent à stimuler le système immunitaire :
- L’examen de souris modèles de cancer du pancréas, et notamment la mesure de l’infiltration de lymphocytes T dans les tumeurs pancréatiques révèle que moins d’infiltration de lymphocytes T dans les tumeurs est associé à davantage d’inflammation du foie ;
- une voie de signalisation inflammatoire (IL-6/JAK/STAT3) est particulièrement impliquée dans cette inflammation du foie ;
- l’activation de la protéine STAT3 -impliquée dans la voie d’inflammation hépatique- dans les cellules hépatiques est associée à la production réduite de cellules immunitaires dendritiques, des cellules essentielles à la réponse normale des lymphocytes T ;
- en revanche, la suppression de STAT3 des cellules hépatiques relance la production de cellules dendritiques et l’activité des lymphocytes T et les tumeurs qui ne bénéficiaient jusque-là que d’une faible infiltration de lymphocytes T sont maintenant largement envahies par les lymphocytes T ;
- en d’autres termes, la suppression de STAT3 des cellules hépatiques pourrait booster l’immunothérapie ;
- de manière similaire, la suppression des protéines SAA induit le même effet de restauration immunitaire que la suppression de STAT3, permet d’augmenter la survie des modèles- lorsque les tumeurs pancréatiques sont enlevées par chirurgie.
Et chez l’Homme ? Lorsque les chercheurs mesurent les niveaux de SAA dans des échantillons de tissus ou biopsies de patients dont les tumeurs pancréatiques ont été réséquées, ils observent que ceux présentant de faibles niveaux de SAA lors de la chirurgie ont une survie significativement plus longue.
Ainsi, est démontrée la pertinence clinique de ces conclusions, chez l’Homme. En décryptant comment l'inflammation du foie constitue un obstacle à l'immunothérapie, la recherche désigne une nouvelle voue et cible soit inverser l'inflammation chez les patients.
Les recherches se poursuivent donc sur des agents inhibiteurs de STAT3 et/ou de SAA comme thérapies complémentaires prometteuses, à combiner à l'immunothérapie.
Source: Nature Immunology 19 April, 2024 DOI : 10.1038/s41590-024-01820-1 Hepatocytes coordinate immune evasion in cancer via release of serum amyloid A proteins
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