Avec le développement des immunothérapies, de nombreuses équipes de recherche s’intéressent au microenvironnement tumoral, comme cette équipe de cancérologues et biologistes de l'Université de Caroline du Nord (UNC) qui nous explique pourquoi les cellules T tueuses perdent de l'énergie, une fois à l'intérieur des tumeurs solides.
Les lymphocytes T « tueurs » ont « pour mission » de traquer les bactéries, les virus et les cellules cancéreuses dans tout le corps. Aussi puissants qu'ils soient, de récentes recherches ont constaté, qu'une fois infiltrés dans le microenvironnement tumoral, ces cellules T perdent l'énergie qui leur serait nécessaire pour combattre le cancer.
L’équipe de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’UNC, dirigée par Jessica Thaxton, professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie, cherche à mieux comprendre pourquoi les cellules T se fatiguent, à l’approche et à l'intérieur des tumeurs. La recherche identifie une enzyme métabolique clé, appelée Acétyl-CoA Carboxylase (ACC), qui amène les cellules T à stocker les graisses plutôt qu’à les brûler pour obtenir plus d’énergie. Ce mécanisme freine ainsi la réponse immunitaire contre le cancer.
Un équilibre délicat des acides gras nécessaire à la réponse antitumorale
Dans le domaine de l’immunothérapie du cancer, on sait depuis longtemps que les lymphocytes T ne sont pas capables de créer leur énergie cellulaire, appelée adénosine triphosphate ou ATP, lorsqu’ils se trouvent à l’intérieur d’une tumeur solide. Comprendre ce mécanisme permettrait donc de rendre plusieurs types de thérapies par cellules T plus efficaces pour les patients, dont les immunothérapies par inhibition des points de contrôle et les thérapies « CAR-T ».
Dès 2019, l’équipe a concentré ses recherches sur un type de lymphocyte T doté d’une fonction antitumorale optimale. Les chercheurs avaient alors développé un test protéomique permettant d’identifier les enzymes associées au métabolisme antitumoral optimal de ces cellules T. Ces analyses avaient alors permis de découvrir que
- l’expression de l’ACC pouvait limiter la capacité des cellules T à produire de l’ATP dans les tumeurs.
Le rôle contre-productif de l'ACC : l’enzyme Acétyl-CoA Carboxylase (ACC), une molécule impliquée dans de nombreuses voies métaboliques, empêche les cellules T de décomposer les graisses et de les utiliser comme carburant pour l'énergie nécessaire aux mitochondries. L’ACC détermine ainsi l'équilibre entre le stockage des lipides et leur décomposition dans le but d’obtenir de l'énergie. Et si l’ACC est « désactivée », les cellules ont tendance à utiliser les lipides de leurs mitochondries pour fabriquer de l’ATP, ce qui les rend moins efficaces.
L’étude menée avec l’aide des dernières technologies d’imagerie confocale a pu suivre les réserves de lipides dans les cellules T isolées de plusieurs types de cancers. Ces observations, ainsi que d’autres expériences, confirment l’hypothèse selon laquelle
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dans la tumeur, les cellules T stockent les lipides au lieu de les décomposer.
Quelle option pour redonner vie aux cellules T ? Lorsque les chercheurs désactivent le gène « de » l’ACC à l’aide de l’édition du génome CRISPR Cas9, ils constatent une réduction rapide de la quantité de lipides stockés dans les cellules T : l’équipe visualise même la graisse se déplaçant vers les mitochondries pour être utilisée pour générer de l’énergie. Un « équilibre délicat » des lipides, chez les cellules T est donc nécessaire à leur survie et leur fonction dans la tumeur et le micro-environnement tumoral, un minimum de lipides étant dédié à l’élimination des cellules cancéreuses.
Les implications de ces travaux sont évidentes, pour améliorer les immunothérapies CAR-T qui consistent à extraire les cellules T des patients atteints de cancer et à les armer en laboratoire pour mieux tuer les cellules tumorales et vaincre le cancer.
La recherche se poursuit donc avec l’objectif de pouvoir inverser le commutateur métabolique de l'ACC directement dans les tumeurs, et éliminer ainsi le besoin de retirer et de réinjecter des cellules dans le corps du patient…
Source: Cell Metabolism 14 March, 2024 DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.009 Acetyl-CoA carboxylase obstructs CD8+ T cell lipid utilization in the tumor microenvironment
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