La manière dont un gène d’horloge affecte la croissance tumorale dépend entièrement du contexte, révèle cette étude de biologistes et cancérologues du Ludwig Cancer Research, publiée dans la revue Nature Communications. Si l'horloge circadienne, qui synchronise les activités physiologiques et cellulaires avec le cycle jour-nuit est généralement considérée comme suppressive de tumeur, l’étude, publiée dans la revue Nature Communications, montre qu’elle joue en fait un rôle variable dans la progression des différents types de cancers.
Si l’auteur principal, le chercheur Chi Van Dang rappelle que « de nombreuses preuves suggèrent que l'horloge biologique est perturbée dans les cellules cancéreuses. Nous nous attendions à ce que la perturbation de l’horloge alimente la croissance tumorale mais contrairement à nos attentes, nous observons que la perte d’un gène régulateur principal de l'horloge cellulaire, freine la croissance des tumeurs-ici du mélanome chez la souris ».
La recherche, menée chez la souris, révèle des mécanismes jusqu’alors inconnus de suppression tumorale et de résistance à l’immunothérapie dans le mélanome.
Un gène d’horloge, Bmal1, joue des rôles contraires dans la tumorigenèse
Horloge et cancers : l'horloge circadienne synchronise la physiologie du corps et le métabolisme de chacune de ses cellules individuelles avec le cycle solaire, alternant des phases d'activité intense avec des périodes de repos et de récupération. Dans les cellules saines, l’intensité de l’activité métabolique oscille avec l’horloge biologique. Les cellules cancéreuses, cependant, régulent leur métabolisme de manière à s’assurer un approvisionnement constant en composés nécessaires à leur prolifération. Puisque les périodes de repos imposées par les rythmes circadiens peuvent nuire à cet objectif, les cellules cancéreuses ont donc tendance à perturber leur horloge biologique.
L’étude examine comment l’expression des gènes change dans les cellules cancéreuses et explore les liens entre ce recâblage métabolique des cellules cancéreuses et leurs horloges dysfonctionnelles. De précédentes recherches de la même équipe avaient déjà montré que les versions oncogènes du gène Myc, un régulateur principal du métabolisme du cancer, suppriment Bmal1 pour désactiver les freins métaboliques de la cellule et alimenter sa prolifération. La recherche révèle que :
- la perte de Bmal1 compromet l’activité d’un autre régulateur principal de l’expression des gènes, HIF1, qui aide les cellules cancéreuses à s’adapter aux conditions de faible teneur en oxygène qui prévalent dans de nombreuses tumeurs solides ;
- l’expression de HIF1 à des niveaux élevés dans les cellules de mélanome dépourvues de Bmal1 restaure la capacité de ces cellules à générer des tumeurs.
- Bmal1 se lie et séquestre une protéine impliquée dans la motilité cellulaire, MYH9, considérée comme un suppresseur de tumeur ;
- la suppression du même gène MYH9 dans les cellules de mélanome augmente leur capacité à former des tumeurs chez la souris ;
- la séquestration de MYH9 par Bmal1 induit plusieurs changements dans les réseaux de signalisation moléculaire des cellules : les cellules de mélanome sont ramenées dans un état « mésenchymateux » immature sur le plan du développement, observé dans les tumeurs humaines et associé à la résistance à l’immunothérapie.
- Ainsi, les cellules de mélanome exprimant des taux élevés de Bmal1 forment chez la souris des tumeurs résistantes à l’immunothérapie. Ces tumeurs chez la souris résistent à l’immunothérapie car elles sont insuffisamment infiltrées par des cellules immunitaires qui ciblent les cellules cancéreuses et ont tendance à héberger à la place des cellules immunosuppressives.
Prises ensemble, ces observations révèlent que :
le gène d’horloge Bmal1 pilote de manière variable la tumorigenèse et la résistance thérapeutique dans le mélanome
et que les effets de cette protéine régulatrice sur la tumorigenèse varie selon les types de cancers.
Ces données sensibisent à la nécessité de mieux comprendre ce lien complexe entre l’horloge et la croissance tumorale et ont, bien sûr, des implications pour la conception de chronothérapies, qui visent à synchroniser les traitements contre le cancer avec les rythmes biologiques pour améliorer leur efficacité et atténuer leurs effets secondaires.
Source: Nature Communications 20 Jan, 2024 DOI: 10.1038/s41467-024-44778-2 Cell state dependent effects of Bmal1 on melanoma immunity and tumorigenicity
