Cette équipe de biologistes et de cancérologues du Baylor College of Medicine (Houston) vient d’identifier une petite molécule appelée 5D4 qui joue un rôle décisif dans la croissance tumorale : 5D4 peut en effet supprimer la croissance des cancers, comme le démontre cette étude chez l’animal modèle de cancer du sein et de l'ovaire. Ces travaux, publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS) et qui décryptent les processus d’action de la molécule, soutiennent des recherches plus avancées, avec probablement à la clé, le développement d’une nouvelle option thérapeutique.
En synthèse, 5D4 agit en se liant à une autre protéine TopBP1 présente dans les cellules cancéreuses, ce qui perturbe plusieurs voies favorisant la croissance du cancer. La combinaison du 5D4 avec un autre inhibiteur du cancer, le talazoparib, améliore encore l'efficacité de l'activité anticancéreuse.
L’un des principaux auteurs, le Dr Weei-Chin Lin, professeur de médecine-hématologie et oncologie et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor explique : « le développement du cancer implique de nombreuses altérations génétiques et dérégulations des voies de signalisation. Or, la protéine TopBP1 se trouve à l’intersection de plusieurs voies cellulaires impliquées dans la croissance et la progression du cancer, ce qui en fait une cible de prédilection pour une nouvelle thérapie. Notre objectif ici, était donc d’identifier des molécules qui se lient à TopBP1 et pourraient donc interférer avec ses interactions favorisant la croissance du cancer ».
5D4 perturbe plusieurs voies moléculaires, dont MYC, qui conduisent à la croissance du cancer
L’étude a ainsi criblé plus de 200.000 composés et leur structure pour découvrir que :
- 5D4 peut en effet se lier à TopBP1 et l’empêcher de stimuler plusieurs voies moléculaires de croissance du cancer.
- 5D4 peut notamment inhiber l’activité de la voie MYC dans le cancer, MYC étant connue pour être très difficile à cibler ;
- La protéine TopBP1 comporte plusieurs parties ou sous-domaines qui remplissent différentes fonctions au sein des cellules ;
- 5D4 inhibe des domaines spécifiques de TopBP1 impliqués dans la progression du cancer sans interférer avec la fonction normale de la protéine dans la réplication cellulaire ;
- les domaines ciblés par 5D4 sont responsables de la régulation d’E2F1, du mutant p53 et de MYC.
En conclusion, 5D4 exerce une activité anticancéreuse sans toxicité pour les tissus normaux et sa combinaison avec d’autres traitements, dont les inhibiteurs de PARP, améliore considérablement l’effet anticancéreux. C’est donc la perspective d’utiliser en combinaison avec les médicaments standards, des inhibiteurs de TopBP1 pour mieux traiter les cancers.
Les chercheurs ont déjà identifié un inhibiteur de TopBP1 qui arrête réellement la croissance du cancer dans les cellules cancéreuses (in vitro) et dans les modèles animaux modèles de cancer (in vivo).
La prochaine étape consistera à mener des essais cliniques, afin d'optimiser l’effet anticancéreux de cet inhibiteur de TopBP1 en combinaison avec d'autres médicaments anticancéreux.
Source: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 25 Oct, 2023 DOI: 10.1073/pnas.2307793120 A small-molecule inhibitor of TopBP1 exerts anti-MYC activity and synergy with PARP inhibitors
