La mort cellulaire dépendante du fer pourrait être l’une des clés de nouvelles thérapies combinées, souligne cette équipe de cancérologues et de pharmacologues de la Goethe University Frankfurt, qui suggère de l’utiliser, donc, pour lutter ici contre le cancer du foie. L’étude préclinique, publiée dans la revue Gut, suggère l’efficacité d’une thérapie combinée, composée d’un activateur de la ferroptose, d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et d’une substance qui empêche l’activation des cellules myéloïdes suppressives. Chez le modèle animal, cette combinaison permet en effet de réduire considérablement la croissance des tumeurs du foie.
La ferroptose, un nouveau type de mort cellulaire programmée, liée au fer, a été découverte il y a une dizaine d’années seulement. Contrairement à l’apoptose, le type le plus connu de mort cellulaire programmée, dans la ferroptose, la cellule absorbe de plus grandes quantités de fer, puis le fer est métabolisé dans la cellule et conduit finalement à la edestruction des membranes cellulaires. La ferroptose comme l’apoptose font partie des mécanismes de contrôle de l’organisme qui permettant d’éliminer les cellules défectueuses et sénescentes.
Renforcer l’action des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
Les immunothérapies se sont imposées comme une option de traitement efficace dans la lutte contre le cancer. Ces thérapies stimulent le système immunitaire afin qu’il agisse plus efficacement contre les cellules cancéreuses. Un certain nombre de ces immunothérapies ciblent avec succès des points clés du système immunitaire, appelés points de contrôle, ce qui permet de relancer la réponse immunitaire. Ces thérapies basées sur des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ou anticorps monoclonaux) bloquent les protéines spécifiques des points de contrôle, permettant ainsi aux cellules T d’attaquer et de détruire les cellules cancéreuses. Cet « interrupteur » ou point de contrôle est actionné par certaines protéines « clés », utilisées par de nombreuses tumeurs pour se protéger contre les attaques des lymphocytes T. C’est pourquoi le blocage de l’« interrupteur » au moyen de médicaments, ces inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, fait désormais partie du traitement standard de certains cancers. Malheureusement, dans certains cas, comme dans le cancer du foie, la réponse au blocage du point de contrôle immunitaire reste faible.
L’étude montre, sur des souris ici modèles de cancer du foie, qu’une substance qui déclenche la ferroptose conduit à l’activation de certaines cellules T qui peuvent ainsi mieux lutter contre les cellules cancéreuses. 2 mécanismes indépendants stoppent l’activité des lymphocytes T :
- les cellules cancéreuses se mettent à produire une protéine « clé » qui actionne le récepteur de point de contrôle immunitaire (PD-L1) ;
- d’autres cellules du système immunitaire, appelées cellules myéloïdes suppressives, s’activent à leur tour dans l’objectif de maîtriser la réponse immunitaire de l’organisme.
- cependant, une triple combinaison formée d’un activateur de la ferroptose, d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et d’une substance qui empêche l’activation des cellules myéloïdes suppressives, permet de freiner considérablement la croissance des tumeurs du foie ;
- la thérapie combinée permet également de réduire le nombre de métastases hépatiques provenant d’une tumeur colorectale.
Et pour les autres cancers ? L’un des auteurs principaux, le professeur Fabian Finkelmeier, commente ces conclusions : « La thérapie combinée dépend apparemment du microenvironnement du foie et non de la tumeur primitive. Cela indique que notre thérapie combinée pourrait être efficace contre les métastases hépatiques et de nombreux autres types de cancers « .
L’autre auteur principal, le Dr Claire Conche, ajoute : « Avec cette nouvelle thérapie combinée, nous attaquons le système immunitaire de 3 côtés. Tout d’abord, nous rendons les cellules T anticancéreuses plus réactives vis-à-vis des cellules tumorales. Ensuite, nous supprimons les obstacles auxquels sont confrontées les cellules T anticancéreuses : les cellules myéloïdes de suppression et le blindage par point de contrôle (PD-L1). »
Enfin, ces travaux, comme d’autres études récentes, rappellent le rôle central du microenvironnement tumoral dans le traitement du cancer.
Source: Gut 27 Jan, 2023 DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327909 Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade
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