Une enzyme qui, normalement, défend les cellules humaines contre les virus pourrait favoriser une évolution du cancer vers une plus grande malignité en induisant une myriade de mutations dans les cellules cancéreuses, révèle cette étude menée à la Weill Cornell Medicine. La découverte, documentée dans la revue Cancer Research, suggère l'enzyme telle une cible possible pour de futurs traitements contre le cancer.
Les scientifiques newyorkais utilisent ici un modèle préclinique de cancer de la vessie pour décrypter le rôle de l'enzyme APOBEC3G dans la progression de la maladie et révèlent qu’elle contribue à augmenter considérablement le nombre de mutations dans les cellules tumorales, ce qui stimule la diversité génétique des tumeurs de la vessie, accroît leur agressivité et la mortalité associée. L’auteur principal, le Dr Bishoy M. Faltas, oncologue spécialisé dans les cancers urothéliaux et professeur de biologie cellulaire à la Weill Cornell Medicine explique que « APOBEC3G est un contributeur important à l'évolution du cancer de la vessie et devrait être considéré comme une cible pour de futures thérapies ».
Une famille d'enzymes APOBEC3 capable de muter l'ARN ou l'ADN
Si le rôle normal des enzymes APOBEC3 dont APOBEC3G, est de combattre les rétrovirus comme le VIH en faisant muter les cytosines dans le génome viral, ces enzymes modifient ainsi un nucléotide cytosine (lettre « C » dans le code génétique), ce qui induit un nucléotide erroné à ce site. Ainsi, dans certains, ce mécanisme peut nuire à l'ADN cellulaire. Il y a une dizaine d'années, des chercheurs ont découvert, via le séquençage d’ADN, des mutations étendues de type APOBEC3 dans l'ADN des cellules cancéreuses. En 2016, sur des échantillons de biopsies de tumeurs de la vessie humaine, le Dr Faltas et son équipe ont découvert qu'une forte proportion des mutations dans ces tumeurs étaient liées à APOBEC3.
Des mutations de résistance à la chimiothérapie : ces mutations semblent en effet jouer un rôle en aidant les tumeurs à échapper aux effets de la chimiothérapie. Le processus suggéré est que les cancers exploitent les APOBEC3 pour faire muter leurs génomes. APOBEC3 les aide non seulement à acquérir toutes les mutations nécessaires à leur croissance mais également à renforcer leur capacité à se diversifier et à « évoluer » par la suite, leur permettant ainsi d’échapper aux défenses immunitaires, et aux traitements médicamenteux.
Le rôle spécifique d'APOBEC3G dans le cancer de la vessie : les scientifiques mènent des expériences montrant l’action directe de l’enzyme sur l’évolution du cancer. APOBEC3G est une enzyme humaine introuvable chez la souris. L'équipe a donc éliminé le gène de la seule enzyme « de type » APOBEC3 chez la souris, en le remplaçant par le gène de l'APOBEC3G humain.
- Lorsque ces souris APOBEC3G sont exposées à un composé favorisant le cancer de la vessie (qui imite les agents cancérigènes de la fumée de cigarette), elles deviennent beaucoup plus susceptibles de développer le cancer : ainsi 76 % des souris modifiées développent alors un cancer de la vessie ;
- au cours d’un suivi de 30 semaines, toutes les souris privées du gène de la seule enzyme « de type » APOBEC3 survivent ;
- près d'un tiers des souris modifiées avec le gène APOBEC3G succombent au cancer.
- l'APOBEC3G dans les cellules de souris est retrouvée dans le noyau cellulaire, où l'ADN cellulaire est conservé -alors que jusqu’à cette étude on pensait que la protéine ne résidait qu'à l'extérieur du noyau ;
- enfin, les tumeurs de la vessie des souris modifiées avec APOBEC3G présentent environ 2 fois plus de mutations que les tumeurs des souris privées du gène équivalent ;
Une signature mutationnelle distincte causée par APOBEC3G dans les tumeurs : en identifiant la signature mutationnelle spécifique d'APOBEC3G et en la cartographiant dans les génomes tumoraux, l'équipe réunit de nombreuses preuves que l'enzyme est responsable d’une grande partie des mutations et induit ainsi une plus grande diversité génomique dans les tumeurs, ce qui explique la plus grande malignité et mortalité chez les souris avec APOBEC3G.
- La recherche de cette même signature mutationnelle d'APOBEC3G dans une base de données d'ADN de tumeurs humaines largement utilisée, The Cancer Genome Atlas révèle la fréquence de ce type de mutations, en particulier dans les cancers de la vessie. De plus, ces mutations apparaissent liées à des résultats plus négatifs.
En conclusion, en ciblant les enzymes APOBEC3 avec des médicaments, il serait possible de freiner voire bloquer l'évolution de ces tumeurs.
Source: Cancer Research 8 Dec, 2022 DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-22-2912 The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer
