Cette très large analyse internationale des données génomiques l a permis à ses auteurs, une équipe de généticiens et de cancérologues de la Cleveland Clinic d’identifier 155 gènes liés, avec un niveau de confiance élevé, au risque de cancer colorectal. L’étude, publiée dans la revue Nature Genetics, livre ainsi aux chercheurs et aux cliniciens, des centaines de nouvelles cibles de traitement et de prévention.
L’étude est remarquable à 2 titres. L’analyse est 2 fois plus large que les précédentes études d'association pangénomique. Mais elle est aussi le résultat d’une collaboration comprenant des scientifiques de centaines d'institutions à travers l'Europe, l'Amérique du Nord et l'Asie, collaboration dirigée par le Dr Stephanie Schmit, vice-présidente du Genomic Medicine Institute de la Cleveland Clinic.
Au total, l’analyse a porté sur plus de 100.000 cas de cancer colorectal et 154.000 témoins sains et a permis -comme c’est l’objet des études pangénomiques- d’identifier de nombreux nouveaux gènes associés au cancer colorectal ainsi que les voies biologiques affectées par ces gènes.
Une avancée majeure dans la compréhension de la susceptibilité génétique au cancer colorectal
Le poids et la complexité des facteurs génétiques : le cancer colorectal se développe à partir d'excroissances, ou polypes, dans la paroi interne du côlon. La maladie touche chaque année plus de 1,9 million de personnes dans le monde. Si certaines mutations rares de susceptibilité sont héréditaires, la plupart des variants génétiques contribuant au cancer colorectal sont courants en population générale, chacun de ces variants pesant pour une part de risque extrêmement modeste. Cependant, combinés aux facteurs environnementaux ou de mode de vie (et de pistage), les facteurs génétiques représentent une pièce importante du puzzle à reconstituer pour mieux comprendre la maladie.
L’étude des données génomiques de ces très larges échantillons de participants avec et sans cancer colorectal permet d’identifier les facteurs génétiques associés à la maladie. Cette très large analyse identifie ainsi :
- 250 associations de risque indépendantes, dont 50 inconnues jusque-là ;
- 155 gènes effecteurs – à niveau de certitude élevé- qui codent pour des molécules qui affectent l'activité biologique.
- Les voies associées à ces gènes et les changements également associés, qui touchent non seulement la muqueuse colique, mais fréquemment aussi d’autres tissus ; ainsi, plus d'un tiers des gènes effecteurs agissent très probablement en dehors de la muqueuse colique.
- Ces changements moléculaires impactent les fonctions normales du côlon : le risque de cancer colorectal découle de la variation de la fonction colorectale normale, au niveau moléculaire : homéostasie, prolifération, adhésion cellulaire, migration, immunité et interactions microbiennes.
- Les gènes de risque identifiés affectent plusieurs systèmes, dont les fonctions cardiovasculaires, nerveuses et immunitaires, le microbiote intestinal étant un champ de recherche prioritaire pour ce cancer.
La découverte de ces voies biologiques désigne enfin de nouvelles cibles, pour un dépistage stratifié en fonction du degré de risque et pour le développement de nouvelles approches de prévention et de traitement.
Source: Nature Genetics 20 Dec, 2022 DOI: 10.1038/s41588-022-01222-9 Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestries
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