Cette équipe de cancérologues et de biologistes de l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) vient d’identifier la protéine « qui se cache » derrière la résistance des tumeurs à l’immunothérapie. Alors que ces nouvelles thérapies constituent une approche de pointe pour traiter le cancer en retournant le système immunitaire du patient contre sa tumeur, mieux comprendre les mécanismes par lesquels le corps régule ses réponses immunitaires est crucial pour lutter contre les cancers.
Car en dépit de taux de succès élevés, l’immunothérapie se heurte parfois à la capacité tenace des cellules tumorales à échapper au « radar » des cellules immunitaires qui cherchent à les détruire. Ce mécanisme de résistance au traitement doit donc être mieux compris pour être mieux combattu.
La protéine du X fragile (FMRP) permet à la tumeur d’échapper au système immunitaire
L’étude : les scientifiques suisses viennent de découvrir une protéine clé dans cette capacité de la tumeur à échapper à la destruction immunitaire. La protéine « du X fragile » (FMRP), régule un réseau de gènes et de cellules dans le microenvironnement tumoral qui contribuent à sa capacité à « se cacher » des cellules immunitaires. Normalement, FMRP est impliqué dans la régulation de la traduction des protéines et la stabilité de l’ARNm dans les neurones. Mais les chercheurs ont découvert qu’il est régulé de manière aberrante dans de multiples formes de cancer.
Mais pourquoi FMRP ? L’idée est venue de précédentes recherches, ayant suggéré que les cellules cancéreuses qui surexpriment naturellement FMRP sont invasives et métastatiques. Les chercheurs ont donc entrepris d’étudier l’expression de FMRP dans les tumeurs humaines, d’évaluer ses fonctions de promotion tumorale chez des souris modèles de cancer, puis de regarder son association avec le pronostic de patients atteints de cancer.
- In vitro, et in vivo, les tumeurs sans FMRP se développent plus lentement ;
- les modèles animaux privés de FMRP survivent plus longtemps ;
- si la FMRP n’est pas impliquée dans la stimulation de la croissance tumorale en soi, elle contribue à « détourner » le système immunitaire adaptatif ;
- FMRP interagit avec plusieurs gènes avec des effets sur l’abondance des cellules cancéreuses, via une modulation des composants du système immunitaire ;
- les tumeurs exprimant FMRP produisent de l’interleukine-33, une protéine qui induit la production de lymphocytes T régulateurs, une sous-population spécialisée de lymphocytes T qui inhibent les réponses immunitaires ;
- les tumeurs exprimant FMRP produisent également la protéine S, une glycoprotéine connue pour favoriser la croissance tumorale ;
- enfin, ces mêmes tumeurs produisent des exosomes – des organites cellulaires qui déclenchent la production d’un type de cellule macrophage qui aide normalement à la cicatrisation des plaies et à la réparation des tissus. Avec un effet là encore immunosuppresseur qui protège la tumeur contre les attaques des lymphocytes T ;
- en revanche, les cellules tumorales privées de FMRP présentent une baisse de ces 3 facteurs (interleukine-33, protéine S et exosomes) et une hausse d’une chimiokine appelée CCL7, qui contribue à recruter et activer les cellules T.
Quid dans un contexte clinique ? Les niveaux de FMRP pourraient-ils contribuer au diagnostic, pronostic et au suivi des patients traités par immunothérapie ? Curieusement, les niveaux de FMRP s’avèrent insuffisants pour prédire les résultats de patients atteints de cancer… Les scientifiques montrent en effet que la protéine FMRP modifie les niveaux de certain ARNs, et c’est « le tout », FMRP et ARns qui forme une signature génétique prédictive de l’évolution du cancer.
Ainsi, on retiendra le rôle clé de la protéine clé FMRP qui régule un réseau de gènes et de cellules dans le microenvironnement tumoral, qui aide les tumeurs à échapper au système immunitaire. Avec des applications diagnostiques possibles.
Source: Science 18 Nov, 2022 DOI : 10.1126/science.abl7207 Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion
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