L’inflammation cardiaque liée au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire semble provoquée par des cellules immunitaires bien spécifiques, conclut cette équipe de cardiologues et pharmacologues de l’Université de Californie – San Francisco. Cette découverte, documentée dans la revue Nature, a déjà permis de commencer à rechercher de meilleures façons de prévenir ou de traiter cette inflammation cardiaque potentiellement mortelle, appelée myocardite.
Cette forme de myocardite est un effet secondaire rare mais mortel des médicaments d’immunothérapie anticancéreuse appelés inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI). Les chercheurs de l’UC San Francisco et du Vanderbilt University Medical Center ont donc voulu comprendre cet effet et identifient des cellules immunitaires spécifiques qui provoquent cette inflammation cardiaque mortelle chez une petite partie de patients traités avec de puissants médicaments d’immunothérapie contre le cancer. Ils identifient également les cellules du muscle cardiaque ciblées par les cellules immunitaires destructrices.
Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou ICI ciblent les protéines du corps qui brident les réponses immunitaires, afin de contrôler l’inflammation indésirable ou excessive. Les ICI libèrent ce blocage de points de contrôle et donc libèrent les réponses immunitaires, ce qui aide le système immunitaire à attaquer plus efficacement les tumeurs. Les traitements par ICI se sont révélés efficaces et salvateurs pour de nombreux patients atteints de cancer. Cependant, certains patients développent un effet indésirable sévère, une inflammation cardiaque aiguë ou myocardite. L’auteur principal, le Dr Javid Moslehi, chef du département de cardio-oncologie et d’immunologie pour l’UCSF Heart and Vascular Center, précise néanmoins que si
moins de 1 % des patients qui reçoivent un traitement par inhibiteur de point de contrôle vont développer une myocardite,
près de la moitié de ceux qui développent cette réaction immunitaire inflammatoire en meurent.
L’étude : afin d’imiter la myocardite humaine induite par ICI, les chercheurs utilisent une souris modèle dans laquelle les mêmes protéines ciblées par les ICI chez l’Homme ont été génétiquement supprimées. Sur ce modèle, ils observent que :
- certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes T CD8, sont présentes à niveaux très élevés dans le tissu cardiaque enflammé des souris atteintes de myocardite ;
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ces mêmes cellules T activées sont nécessaires pour déclencher la myocardite chez les patients cancéreux traités par ICI,
- ces lymphocytes T CD8 qui prolifèrent de manière clonale dans la myocardite ciblent une protéine clé impliquée dans la contraction musculaire du cœur, appelée chaîne lourde alpha-myosine ( alpha-CMH) ;
- chez 3 patients, les cellules T CD8 les plus répandues développées par clonage, sont confirmées comme celles qui ciblent l’alpha-MHC.
En conclusion, les thérapies immunosuppressives qui affectent les cellules T CD8 pourraient donc avoir un effet bénéfique. « Les lymphocytes T sont vraiment les moteurs du processus pathologique », concluent les chercheurs qui envisagent déjà des implications thérapeutiques : ainsi, l’abatacept, un médicament contre la polyarthrite rhumatoïde qui supprime l’activation des lymphocytes T CD8, pourrait être un candidat prometteur et donner lieu à un repositionnement pour traiter la myocardite chez ces patients traités par ICI pour leur cancer.
Les chercheurs testent actuellement plusieurs thérapies ciblant ces lymphocytes T et réfléchissent aux moyens d’empêcher le système immunitaire d’attaquer l’alpha-MHC.
Source: Nature 16 Nov, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-05432-3 T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis
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