Cette équipe du Terasaki Institute for Biomedical Innovation (Los Angeles) identifie le rôle clé d’une enzyme métabolique dans la métastase du cancer de l’ovaire. Cette enzyme, la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) favorise la croissance du cancer et le développement de métastases dans l'épiploon, un repli de tissu adipeux situé dans la cavité abdominale. Ces nouvelles données, présentées dans les Cell Reports, confirment également le rôle de carburant tumoral joué par les acides gras.
Les cellules cancéreuses de l'ovaire migrent et prolifèrent de manière agressive dans ce repli adipeux épiploïque et métabolisent en effet les acides gras en les utilisant comme carburant. Durant le processus, et via la voie G6PD identifiée, des composés oxydants nocifs s’accumulent alors, qui favorisent encore la croissance des cellules cancéreuses.
G6PD, une enzyme centrale, une cible thérapeutique prometteuse
En identifiant ce rôle de G6PD, l’étude contribue à expliquer la progression rapide du cancer de l’ovaire, une maladie métastatique particulièrement mortelle, avec des diagnostics de stade III ou plus survenant chez 80 % des patientes. Le pronostic de ce cancer est ainsi très médiocre, avec un taux de survie à 5 ans d'environ 30 %. La migration et la prolifération agressive des cellules cancéreuses dans l'épiploon sont bien documentées et pour cause, ce tissu adipeux fournit à la tumeur des acides gras comme source de carburant.
L’étude : des analyses génétiques et métaboliques révèlent que cette augmentation du métabolisme des acides gras par les cellules cancéreuses induit la production de composés oxydatifs, qui font monter les niveaux de stress oxydatif dans le microenvironnement tumoral et entravent le métabolisme dans les cellules cancéreuses. G6PD contre les effets de ce stress oxydatif et relance le métabolisme, et donc la formation de métastases dans l'épiploon.
- Ainsi, des niveaux élevés de composés oxydatifs et de métabolites sont observés dans les métastases dans l'épiploon par rapport aux tumeurs primaires. Des observations similaires sont réalisées chez des souris modèles de cancer de l’ovaire, et dans des lignées de cellules cancéreuses et des organoïdes cultivés avec du tissu omental.
- Lorsque les scientifiques inhibent G6PD par silençage génétique ou inhibition pharmacologique, ils observent la mort des cellules cancéreuses, en particulier dans des milieux conditionnés pour être « épiploïques ». Ces résultats suggèrent que l’expression de G6PD est nécessaire à la progression et la métastase des tumeurs. Ce même résultat est obtenu chez des souris modèles de cancer de l’ovaire : ces souris traitées avec un médicament inhibiteur de la G6PD, développent des tumeurs métastatiques beaucoup plus petites dans l'épiploon.
En conclusion, G6PD est un composant essentiel qui compense le stress oxydatif créé par le métabolisme des acides gras par les cellules cancéreuses dans l'épiploon. Sans cette enzyme, les cellules métastatiques meurent sous l’effet du stress oxydatif.
Cette nouvelle compréhension du processus métabolique qui influence la survie et la croissance de la tumeur et la formation de métastases, révèle ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour contrer ce cancer à mauvais pronostic.
Source: Cell Reports 28 June, 2022 DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111012 G6PD inhibition sensitizes ovarian cancer cells to oxidative stress in the metastatic omental microenvironment
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