Des mutations dans 2 gènes, TET2 et DNMT3A, spécifiques à la leucémie, viennent d’être associées à la létalité synthétique, un processus par lequel 2 mutations combinées induisent la mort cellulaire. Cette découverte d’une équipe de biologistes et de cancérologues de l'Université Temple éclaire, dans la revue Cancer Research, les mécanismes de réparation de l'ADN et ouvre de nouvelles voies de traitement personnalisé de la leucémie. En pratique, ces mutations de TET2 et DNMT3A vont déterminer la réponse du patient aux inhibiteurs de PARP qui visent à bloquer, via cet effet de létalité synthétique, la réparation de l’ADN tumoral.
La leucémie est un cancer de la moelle osseuse et des cellules sanguines, et son traitement standard implique généralement des médicaments qui endommagent l'ADN des cellules cancéreuses et des cellules saines.
La létalité synthétique fait référence au processus par lequel l'inactivation de 2 gènes entraîne la mort cellulaire, mais pas l'inactivation d'un seul de ces gènes.
Les inhibiteurs de PARP constituent un type de thérapie ciblée qui induit « une létalité synthétique » dans les cancers porteurs de mutations BRCA1/BRCA2, 2 mutations plus rares dans les leucémies. En pratique, les inhibiteurs de PARP empêchent les cellules cancéreuses de reconstruire leur ADN endommagé avec un effet minimal sur les cellules normales.
Vers une médecine de précision pour la leucémie
Ici, les chercheurs du Fels Cancer Institute for Personalized Medicine de la Lewis Katz School of Medicine de l'Université Temple et du Fox Chase Cancer Center identifient ici 2 nouvelles mutations génétiques spécifiques de la leucémie qui modulent cet effet de létalité synthétique.
Différencier la réparation de l'ADN tumoral et de l’ADN des cellules normales
L’auteur principal, le Dr Tomasz Skorski, directeur du Fels Cancer Institute explique ces travaux : « Le point clé de notre étude est que nous identifions les processus spécifiques pour chaque patient, par lesquels les cellules leucémiques réparent l'ADN endommagé :
Les cellules leucémiques du patient A peuvent réparer leur ADN en utilisant des mécanismes différents de ceux du patient B »
En identifiant comment les cellules leucémiques du patient A et du patient B réparent leur ADN, et ce qui est différent entre les cellules normales de ces patients et les cellules leucémiques, l’équipe franchit une étape essentielle dans la compréhension et le ciblage de ces voies spécifiques, en fonction de chaque patient, avec des médicaments adaptés – dont les inhibiteurs de PARP.
2 nouvelles mutations identifiées :
- La 1ère mutation identifiée se trouve dans le gène TET2 et l'autre dans le gène DNMT3A. Le produit de ces gènes affecte la façon dont d'autres gènes sont exprimés, y compris les gènes de réparation des dommages à l'ADN ;
- les patients porteurs de mutations TET2 sont extrêmement sensibles à la létalité synthétique induite par les inhibiteurs de PARP ;
- les patients porteurs de la mutation DNMT3A sont en revanche résistants aux inhibiteurs de PARP ;
les chercheurs identifient ainsi les mécanismes en cause, ce qui va permettre de développer de nouvelles thérapies personnalisées adaptées aux patients atteints de leucémies porteuses de mutations de DNMT3A.
Source: Cancer Research July 1, 2021 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3761 TET2 and DNMT3A Mutations Exert Divergent Effects on DNA Repair and Sensitivity of Leukemia Cells to PARP Inhibitors
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