Des souris privées de cette protéine, PPARα, ne développent quasiment jamais de tumeur du foie. Or, cette protéine régule le métabolisme des acides biliaires et des lipides hépatiques. Or le cancer du foie appelé cholangiocarcinome est lié à une dérégulation des acides biliaires.
La découverte de ce nouveau mécanisme contrôlant le développement du cancer du foie, de cette protéine cible ainsi que d’une voie biologique pour la bloquer constitue ainsi un immense espoir dans le traitement de ce cancer à mauvais pronostic. Ces travaux, présentés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine, viennent confirmer une piste thérapeutique prometteuse contre ce cancer mais plus largement aussi contre la stéatose hépatique.
Le cancer du foie est le 5è cancer le plus fréquent et la 2è cause de décès par cancer dans le monde. Le cholangiocarcinome, le 2è cancer du foie le plus fréquent, commence dans les voies biliaires et progresse silencieusement, de manière asymptomatique. En l’absence de marqueurs précoces et de symptômes, la plupart des patients sont donc diagnostiqués à stade avancé et métastatique, donc avec un mauvais pronostic. Ici, les scientifiques du Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ont d’abord conçu un modèle animal de cholangiocarcinome ou cancer du foie causé par les acides biliaires.
Inhiber la voie de régulation des acides biliaires pour protéger le foie ?
Le processus tumoral est décrypté, de l’excès d’acides biliaires dans le sang au cholangiocarcinome : ces souris modèles ont été privées des protéines JNK1 et JNK2 dans le foie, responsables de l'excès de graisse stocké dans le foie , donc de la maladie du foie gras ou de la stéatose hépatique. Les chercheurs ont découvert que ces deux protéines contrôlent la production d'acides biliaires dans le foie, qui sont essentiels pour une bonne digestion des graisses et l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K). Ainsi, chez ces souris, l’absence de JNK1 et JNK2 dans le foie entraîne des changements dans les enzymes responsables du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires : ces souris présentent des taux sanguins excessifs d'acides biliaires, qui au fil du temps, entraînent un « effet toxique » sur le foie et la formation de multiples cholangiocarcinomes.
Le rôle clé d’une protéine dans ce processus tumoral : la protéine PPARα régule en effet le métabolisme des acides biliaires et des lipides hépatiques. Selon les chercheurs,
« les souris dépourvues de PPARα ont significativement moins de tumeurs, voire aucune ».
La protéine ou son équivalent chez l’Homme, ainsi que la voie « JNK » constituent ainsi des cibles thérapeutiques prometteuses. De précédentes études avaient montré que le blocage de la voie JNK empêchait le développement de la stéatose hépatique. Ces nouveaux travaux vont dans le même sens.
Un espoir dans l’attente des résultats des essais cliniques déjà en cours sur des inhibiteurs de ces protéines, mais avec une grande inconnue,
une inhibition continue de JNK pourrait peut-être induire des effets secondaires indésirables ?
Source: PNAS June 29, 2020 DOI : 10.1073/pnas.2002672117 JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma
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