Cette étude collaborative menée par des équipes de recherche du VIB (Flanders Institute for Biotechnology) et de l'Université de Gand révèle un nouveau mécanisme en cause dans la pathogenèse du cancer colorectal : une expression anormale de la protéine Zeb2 qui affecte l'intégrité de la paroi intestinale ou «épithélium». L’infiltration des bactéries induit une inflammation qui entraîne la progression du cancer. Ces travaux, présentés dans la revue Nature Cancer, incitent à identifier les bactéries cancérigènes mais aussi à tester de nouvelles thérapies de régulation du microbiote pour prévenir ou traiter ce cancer.
Le cancer colorectal est le 3è type de cancer le plus fréquent et le 4è le plus mortel. Les thérapies anticancéreuses, dont l'immunothérapie, ont une efficacité relativement faible contre le cancer colorectal. En plus des facteurs génétiques, les facteurs environnementaux liés à un mode de vie occidental, comme le régime alimentaire, l'obésité et la sédentarité, augmentent également le risque de cancer colorectal. La maladie touche les cellules épithéliales qui tapissent les intestins. Ces cellules « barrière » accumulent des mutations et deviennent malignes au fil du temps.
Mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables du cancer colorectal
L’épithélium fonctionne normalement comme une barrière contre l'infiltration par les microbes intestinaux. Zeb2 brise cette barrière et permet aux bactéries en s’infiltrant de provoquer une inflammation qui entraîne le développement du cancer. Les scientifiques belges montrent que l'expression anormale de cette protéine dans les cellules épithéliales de l'intestin chez la souris peut bien, en effet induire un cancer colorectal : Zeb2 déstabilise l'intégrité de la barrière intestinale ce qui permet aux bactéries d'infiltrer les tissus et de provoquer une réponse inflammatoire, qui entraîne une prolifération anormale des cellules épithéliales, qui conduit finalement au développement de tumeurs intestinales malignes. « Nous savions que Zeb2 régule le processus moléculaire qui permet aux cellules cancéreuses d'acquérir des propriétés invasives. En utilisant des souris transgéniques exprimant Zeb2, nous pouvons étudier ce processus dans plusieurs tissus, y compris l'intestin. Cette étude démontre que Zeb2 reprogramme les cellules épithéliales de la paroi intestinale, ce qui permet aux bactéries de passer et de provoquer une inflammation pouvant conduire au développement de tumeurs ».
Il existe des solutions ! En traitant des souris avec des antibiotiques à large spectre pour tuer les bactéries intestinales, -ou en élevant les souris dans des conditions stériles ce qui les prive de microbiote-, le développement du cancer est totalement empêché. Le nouveau modèle « souris » de cancer colorectal représente un outil unique pour étudier les interactions tumeur-système immunitaire -microbes, ce qui est très utile dans la recherche de nouvelles thérapies ciblant le cancer colorectal. Étant donné que le développement du cancer chez ces souris dépend du microbiote, les souris Zeb2 sans germes représentent une plateforme préclinique unique pour identifier les microbes cancérigènes,
mais aussi pour tester de nouvelles thérapies qui modifient le microbiote de manière à prévenir ou à traiter le cancer colorectal.
Source : Nature Cancer 15 June 2020 Zeb2 drives invasive and microbiota-dependent colon carcinoma
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