Les variants génétiques « codants » sont considérés comme à la base des associations les plus fortes entre le génotype et le phénotype. Cependant, ces gènes codants s’expriment de manière variable selon les individus, un phénomène appelé « pénétrance variable ». Quelqu’un peut ainsi présenter un génotype à risque mais pour autant ne pas être atteint de la maladie. Les chercheurs du New York Genome Center tentent ici de décrypter les mécanismes sous-jacents à cette pénétrance génétique variable. Leurs travaux basés sur les données génomiques et génétiques du projet d'expression génotypique-tissulaire (GTEx), et publiés dans la revue Nature Genetics, montrent qu’en population générale, la sélection naturelle a réduit les combinaisons d'haplotypes contribuant à augmenter la pénétrance des variants pathogènes et ils expliquent pourquoi les mutations génétiques provoquent des maladies chez certaines personnes mais pas chez d'autres.
L’équipe du New York Genome Center (NYGC) et de l’Université de Columbia révèle ici un mécanisme moléculaire derrière ce mystère de longue date en biologie : pourquoi des individus porteurs de mutations génétiques identiques présentent des symptômes de la maladie associée, à des degrés aussi variables ? Dans ce phénomène largement reconnu mais mal compris, appelé pénétrance variable, l’impact des variants pathogènes diffère chez les sujets porteurs. Cette nouvelle compréhension, la constitution de ces grandes bases de données génomiques et la technique d’édition génomique CRISPR offrent de nouvelles perspectives sur la détection du risque de maladie.
L’hypothèse de la pénétrance modifiée : l’auteur principal, le Dr Tuuli Lappalainen, professeur à la faculté de biologie du NYGC et de l’Université Columbia, et son collègue, le docteur Stéphane Castel suggèrent, avec ces travaux que le risque de maladie d'une personne est déterminé par une combinaison de ses variantes génétiques de régulation et de codage, et pas seulement par l'une ou l’autre. Ainsi, les variants géniques qui régulent l'activation des gènes pourraient jouer un rôle clé dans la modification de la pénétrance des variants codants pour le même gène. Pour démontrer cette hypothèse, les chercheurs ont analysé les données du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx), une grande base de variants génétiques qui affectent l'expression génique chez l'homme, afin d'évaluer les interactions des variantes régulatrices et codantes. Ils identifient ainsi un enrichissement des combinaisons de variantes régulatrices et codantes, appelées haplotypes, qui agissent comme protection contre la maladie en diminuant la pénétration des variants codants associés au développement de la maladie. Une découverte somme toute logique, commentent les auteurs, la sélection naturelle éliminant avec le temps les variantes génétiques néfastes du génome. Ils confirment également leur hypothèse par l’analyse chez 2 groupes de familles dont certains enfants et non les autres sont atteints d’autisme ou développent un cancer.
Une démo via CRISP : enfin, via la technologie d'édition du génome CRISPR / Cas9 ils testent cette hypothèse de pénétrance modifiée avec une variante de codage connue pour être associée à une maladie- ici au syndrome de Birt-Hogg-Dubé, une maladie héréditaire rare qui augmente le risque de certains types de tumeurs-. Ils démontrent que la variante de régulation modifie en effet l’effet de la variante codante responsable de la maladie.
Ce mécanisme de pénétrance modifiée mieux compris, il s’agira ensuite d’être capable de mieux prédire le risque de maladie d’une personne en intégrant à la fois ses variantes génétiques de régulation et de codage. « Dans le futur, les études sur les causes génétiques des maladies graves devraient prendre en compte cette idée que les variantes de régulation doivent être prises en compte simultanément avec les variantes de codage. Cela pourrait mener à une compréhension plus fine du risque de maladie ».
Bref, des implications intéressantes pour la prédiction future de l’incidence et de la sévérité de maladies graves, dont le cancer et les troubles du spectre autistique.
Source: Nature Genetics 20 August 2018 Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk
