La plus grande partie de notre génome est constituée d'ADN non codant pour des protéines. Et la grande majorité des mutations génétiques associées au cancer surviennent dans ces régions non-codantes du génome. Cependant de la même manière qu’on n’a compris que récemment que l’ADN non codant pouvait exercer certaines fonctions biologiques, on ignore encore comment il peut influencer le développement ou la croissance de la tumeur. Cette équipe de l'Université de Californie à San Diego identifie, avec ses travaux présentés dans la revue Nature Genetics, près de 200 mutations dans l'ADN non codant qui jouent un rôle bien fonctionnel dans le cancer. Chacune des mutations pourrait représenter une nouvelle cible dans la recherche de nouveaux anticancéreux.
Il n’y a pas si longtemps, on pensait que « l’ADN poubelle » ou « junk DNA » nommé ainsi parce que non codants pour des protéines, n’avait par conséquent aucune fonction biologique. La compréhension de ces molécules est longtemps restée difficile en raison du manque de technologies permettant d’identifier l’ensemble de leurs éventuelles fonctions mais de nouvelles technologies capables de détecter les interactions de ces molécules ont permis aux scientifiques d’avancer dans la compréhension des fonctions des ADN et ARN non codants (ou ARNncs) dans les cellules humaines. Des avancées cruciales alors que la majeure partie du génome humain – 98% – est constituée d'ADN non codant. Ainsi, c’est une multitude de mutations génétiques jusque-là ignorées qui viennent d’être identifiées pour leur rôle dans le cancer, ces 200 mutations non codantes représentant 200 nouvelles opportunités pour le développement de thérapies moléculaires ciblées.
La plupart des mutations liées au cancer surviennent dans des régions du génome non codantes, explique l’auteur principal, le Dr Trey Ideker de l’École de médecine UC San Diego et du Centre de cancérologie Moores. Mais il y en a tellement qu'il est difficile de savoir lesquelles sont réellement pertinentes. Ici, pour la première fois, nous avons identifié environ 200 mutations dans l'ADN non-codant qui sont fonctionnelles dans le cancer ».
On connait le traitement personnalisé, ou médecine de précision, qui va cibler les « gènes du cancer » parmi des centaines de gènes connus qui, lorsqu'ils sont mutés, contribuent clairement à la formation et à la croissance des tumeurs. Lorsque des mutations se produisent à l'intérieur des gènes, elles peuvent arrêter la production de la protéine codée par le gène ou provoquer la production d'une version défectueuse de la protéine. Des thérapies qui ciblent spécifiquement la mutation vont permettre d’inhiber la croissance tumorale.
Une nouvelle médecine de précision ? Ces travaux ouvrent la voie à un nouveau type de médecine de précision, qui va chercher à cibler ces autres mutations non codantes du cancer. Car presque aucun patient atteint de cancer ne porte les mêmes mutations. Les chercheurs avaient déjà tenté d’identifier ces mutations non codantes, à partir des données du Cancer Genome Atlas (TCGA), portant sur plus de 15.000 tumeurs humaines et de nombreux types de cancer. Mais ils identifient alors une seule mutation non codante (TERT). Cependant, en comparant de plus près, sur un échantillon restreint de 930 patients des échantillons de tumeurs et de tissus sains, les chercheurs sont parvenus à identifier les changements dans l'expression des gènes, puis les mutations non codantes responsables de l’altération de l'expression des gènes.
Le travail qui reste à effectuer est immense, en particulier regarder ce que « donnent » des combinaisons de mutations codantes et non codantes. Mais l’identification de ces 200 mutations non codantes est une étape déjà suffisante pour travailler à de nouvelles stratégies ciblées sur ces mutations. Ensuite, ces mutations pourront également être exploitées pour des approches diagnostiques plus fines.
Source: Nature Genetics 02 April 2018 doi:10.1038/s41588-018-0091-2 A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression
Plus sur “l’ADN poubelle” et sur Cancer Blog
